近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永團(tuán)隊(duì)針對(duì)溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白抑制劑選擇性難題，報(bào)道了一種在急性髓系白血病（AML）治療中具有顯著療效的BRD9選擇性抑制劑Y22073（專利申請(qǐng)?zhí)枺?025100176011.1），為AML 精準(zhǔn)治療提供了全新解決方案。相關(guān)成果以“Key imidazolyl groups that induce phenylalanine flipping enhance the efficacy of oral BRD9 inhibitors for AML treatment”為題發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域Top期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上。

許永團(tuán)隊(duì)長期致力于創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制解析及創(chuàng)新藥物研究，特別是在腫瘤表觀遺傳治療領(lǐng)域獲得了系統(tǒng)性的研究成果（J Med Chem,?2022,65,5760;Bioorg Chem,?2024,142,106950;J Med Chem,?2024,67,6952;J Med Chem,2024,67,21577）。溴結(jié)構(gòu)域蛋白9（BRD9）是哺乳動(dòng)物SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物家族中ncBAF的核心組分，該組分是目前癌癥中頻發(fā)突變的表觀遺傳調(diào)控復(fù)合物。BRD9通過特異性識(shí)別組蛋白上的乙?；嚢彼?，招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物并介導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控與靶基因的表達(dá)。BRD9在AML等多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控功能，已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新興靶點(diǎn)。然而現(xiàn)有BRD9抑制劑在AML治療中始終未展現(xiàn)顯著的體內(nèi)外療效，這嚴(yán)重制約其臨床轉(zhuǎn)化潛力。

針對(duì)溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白結(jié)構(gòu)高度相似導(dǎo)致的抑制劑選擇性難題，團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)勢(shì)骨架化合物庫篩選、晶體結(jié)構(gòu)解析以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，成功開發(fā)出可用于AML治療的新型BRD9選擇性溴結(jié)構(gòu)域抑制劑Y22073。研究人員從基于結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）的優(yōu)化策略中發(fā)現(xiàn)了咪唑類化合物具有卓越的體外抗增殖活性。合作團(tuán)隊(duì)通過X射線晶體結(jié)構(gòu)解析（分辨率最高達(dá)1.78 ?）精準(zhǔn)捕捉到BRD9的ZA通道存在一個(gè)獨(dú)特的“可調(diào)控開關(guān)”——Phe163翻轉(zhuǎn)開關(guān)。抑制劑中關(guān)鍵的咪唑藥效基團(tuán)能夠誘導(dǎo)BRD9蛋白的Phe163殘基翻轉(zhuǎn)并與其形成穩(wěn)定的π-π相互作用。然而，其他溴結(jié)構(gòu)域（如BRD7、BRD4、CECR2）中對(duì)應(yīng)位置的殘基無法與咪唑基形成有效相互作用，直接證明了該機(jī)制的特異性。這一分子層面的突破性發(fā)現(xiàn)不僅顯著提升了化合物的體外活性，也使得Y22073成為首個(gè)在AML模型中展現(xiàn)明確疾病表型干預(yù)能力的BRD9抑制劑。研究團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)新性地采用該修飾策略對(duì)現(xiàn)有BRD9抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，結(jié)果表明，經(jīng)此策略修飾后的化合物在體外的活性顯著提升，進(jìn)一步證實(shí)咪唑基團(tuán)可通過調(diào)控獨(dú)特的Phe163開關(guān)，在提高活性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。Y22073表現(xiàn)出良好的溴結(jié)構(gòu)域選擇性、代謝穩(wěn)定性、溶解性并兼具理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在MV4-11異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的口服抗腫瘤效果，且無明顯毒性。綜合其優(yōu)異的體外活性、體內(nèi)療效及成藥性特征，Y22073作為具有First-in-Class潛力的BRD9溴結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑，為急性髓系白血病的靶向治療提供了極具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型候選藥物。

許永課題組博士生陳智銘、助理研究員張成和沈慧為本論文的共同第一作者，許永研究員、吳錫山副研究員和張巖副研究員為通訊作者。該項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室基金、中國科學(xué)院自主部署項(xiàng)目、中國科學(xué)院青促會(huì)項(xiàng)目和廣東省科技廳項(xiàng)目的支持。

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BRD9抑制劑Y22073可作為候選化合物用于AML治療